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科研進展

王濤課題組發現支架蛋白RACK1調控多聚谷氨酰胺疾病的作用機制

發布時間:2021/05/24
2021年5月13日,香港快三/清华大学生物医学交叉研究院王涛實驗室在《PLOS Genetics》杂志在线发表题为“RACK1 modulates polyglutamine-induced neurodegeneration by promoting ERK degradation in Drosophila”的研究论文 (https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1009558)。文章报道了支架蛋白RACK1通过调控ERK的降解,缓解多聚谷氨酰胺疾病的进程。
多聚谷氨酰胺疾病 (polyglutamine diseases) 是一类由于CAG重复扩增而导致的神经退行性疾病。重复扩增的致病基因翻译出带有多聚谷氨酰胺链的致病蛋白,在细胞质以及细胞核中形成寡聚体和聚集体,最终导致神经细胞的死亡。目前已知9种多聚谷氨酰胺疾病,包括六种脊髓小脑共济失调症 (spinocerebellar ataxias1/2/3/6/7/17),亨廷顿舞蹈症 (Huntington's Disease, HD),齿状红核苍白球萎缩症 (Dentatorubral pallidoluysian atrophy, DRPLA),和脊髓延髓醒肌肉萎缩症 (spinal and bulbar muscular atrophy, SBMA)。对于多聚谷氨酰胺疾病的研究已经超过一百年,但其致病机制仍不清楚。

作者在果蝇眼睛中表达63个CAG重复序列 (63Q),发现果蝇眼睛细胞死亡,建立了多聚谷氨酰胺疾病模型。通过EMS诱变剂诱导的遗传筛选,作者鉴定到支架蛋白rack1突变体能显著抑制63Q导致的眼睛细胞死亡,以及亨廷顿舞蹈症和3型脊髓小脑共济失调症导致的细胞死亡,说明rack1能抑制多聚谷氨酰胺疾病的进程。进一步研究发现rack1并不影响63Q的单体和聚集体的水平,说明rack1不是通过清除致病蛋白进而抑制63Q导致的细胞死亡。

(图1 A:rack1抑制63Q导致的细胞死亡;B:rack1抑制SCA-3导致的细胞死亡;C:rack1抑制HD导致的细胞死亡;D-F:rack1不影响63Q的单体和聚集体水平)


通過全基因組的RNAi篩選,作者發現敲低E3泛素連接酶POE能增強rack1對63Q的抑制作用。進一步的生化分析發現,RACK1作爲支架蛋白,通過調控POE和ERK的相互作用,促進ERK的降解。增加ERK的水平能顯著抑制63Q導致的細胞死亡,而敲低ERK能回複rack1對63Q的抑制作用,說明rack1通過調控ERK的降解緩解多聚谷氨酰胺疾病的進程。該研究揭示了RACK1在多聚谷氨酰胺疾病進程中的作用,並爲RACK1/POE/ERK通路作爲多聚谷氨酰胺疾病的治療靶點提供了理論依據。

(图2 A:敲低poe增强rack1对63Q导致的细胞死亡的抑制作用;B:敲低rack1显著抑制POE和ERK的相互作用)


王涛實驗室博士后谢君和韩勇超为本文的共同第一作者,王涛博士为本文通讯作者。该研究在香港快三完成。

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